流化（huà）床幹燥設備（bèi）的（de）URS與設備的改（gǎi）進

    在固體製劑的生產工藝中，一（yī）步製粒和流化床幹燥設備是經常被選用的設備，流（liú）化床幹燥設備也（yě）從臥式（shì）振動流化床幹燥（zào）機發展到多用途的一（yī）步製粒機，隨著材料加工、智能化控製等新興技術的運用，流化床幹燥（zào）設備在傳（chuán）統國產設備領域也麵臨著新的機遇（yù）與挑戰。

    作為製（zhì）藥（yào）企（qǐ）業用戶，在（zài）新建項目或車間改造時，首先考慮的是（shì）根據生產工藝與產能需要，確定設備的選型和配置要求，對設備的（de）重要組成（chéng）部分（fèn）、可選項、必需配置作出（chū）要求和說明，這有利於用戶以^小（xiǎo）的投資獲得性價比^大的設備。流化床（chuáng）幹燥設備的URS（客戶需求）已成為選擇供應商使用的技術文件，設備供應商（shāng）需要滿足文件中提出（chū）的配（pèi）置信息和條件，同時URS也對設備製造商（shāng）提出了技術改進的要求。

    目前，國內GMP對設備的DQ要（yào）求非（fēi）常鬆（sōng）懈，而設備需求是DQ的一部分，我們所了解的預確認僅僅是（shì）對設（shè）備（bèi）選型、材質、產（chǎn）能作大致的描述，沒有設備（bèi）的詳細配置要求，這也是（shì）導致國產設備（bèi）包括流化床幹（gàn）燥設備製造、控製係統、加工精度遲遲不能進步（bù）的一個主要原因。作（zuò）為流化床幹燥設（shè）備的用戶，我們在進行國產設備與進口設備比較的時候，也欣喜地發現國內（nèi）一些設備製造商已開始嚐試從詳細的設備客戶需求開始，逐步（bù）接受美國FDA、歐盟、WHO所要求的URS模式，根據不同的產品（pǐn），量身定做設備，這也是中國藥（yào）機發展的必（bì）由（yóu）之路。

    濕法（fǎ）製粒的（de）生產工（gōng）藝采用高速旋轉濕法製粒機與流化床幹燥設備組合成製粒聯動線，目前在國內許多製藥企業（yè）已經得到廣泛運用。根據國內設備選用的原則：節（jiē）能（néng）與環保。我們在（zài）設備選型時必須對設備提出一係列要求（qiú），包括與供應商進行技術可行性（xìng）探討。在此（cǐ），我們以美國FDA要求的流化床URS條款標準為參照來探討幾個話題。

1. 流化床幹燥設備的節（jiē）能

    流化床幹燥的（de）基本原理就是通（tōng）過加熱的空氣將濕顆粒吹至沸（fèi）騰（téng）呈對流狀態，熱空氣將（jiāng）蒸發的水分或有機溶媒帶走，實現對濕（shī）顆粒的幹燥，這就涉及到空氣（qì）的處理問題。

    目前國內許多（duō）製造商對空氣處理單元的（de）配置為：初效過（guò）濾器—電加熱（或蒸汽加（jiā）熱）—風機—中效過濾器—流化床幹燥機（jī），就這樣簡單。顯（xiǎn）然，這與用戶的需求有極大的關係（xì），用戶提出的要求低，則製造商的配置也低，這裏我們（men）僅以GEA的製粒聯動線中的流化床為例，來談談配置與節能的（de）關係。空氣處理單元的配置和參數要求（qiú）：

（1）進風溫濕度可調節至工藝（yì）要求的參數範（fàn）圍，t為80℃、RH為20%；

（2）冷凍水降溫除濕，盤管采用銅管、鋁肋片式，冷凍水采用工藝冷凍水係統的冷凍水，溫度7～12℃；

（3）加熱器熱源為工業蒸汽，應注明壓力、溫度耗量要求；

（4）過濾器采用（G4+F8+H13）三級過濾，H13需（xū）進行PAO檢漏測試、驗證，說明檢測、更（gèng）換的時間；

（5）箱體要求：中高效後（hòu）內壁（bì）為不鏽鋼板，中高效前為鍍鋅鋼板，壁（bì）板具（jù）有保溫防冷卻（què）功能；

（6）冷水、蒸汽的進出（chū）采用PLC電動閥或（huò）氣動閥門根據設定的溫濕度自動控製；

（7）G4、F8、H13有壓差顯（xiǎn）示裝置，並在PLC具有壓差報（bào）警功能（壓差不在PLC上顯示）；

（8）過濾器更換拆卸方便；

（9）配置表冷器（qì）排水存水彎（wān），積水盤材質為304不鏽鋼，無漏水，排水順暢，集水盤無積水；

（10）出風口配置（zhì）電動調節閥門，開度（dù）可通過PLC控製。

    這是我們對空氣處理單元（AHU）配置（zhì）提出（chū）的要求,相信國內許多的製造商完全可以（yǐ）滿足（zú）這（zhè）些要求，如果國產設備按照（zhào）此要求進行製造，必定降低藥品生產（chǎn）的（de）質量風險，再輔之詳細的驗證文件，就會進一步提高設備的技術含量。

    在滿（mǎn）足GMP要求的同時，我們還應（yīng）充分考慮到節能，這裏的（de）耗能涉及到化霜預熱功能段、冷水除濕（shī）、加熱段、流（liú）化床筒體內負壓保持。根（gēn）據URS，如果不需要化霜預熱段，可以取消該功能段的（de）設（shè）置，否則既增加了投資，又增加了進風阻力，增加了能耗。冷水除濕（shī）段與蒸汽加熱器采用PLC電磁閥自動控製，設（shè）定出風溫濕度，常規的流化床（chuáng）幹燥（zào）參數d為11g/m3、t為80℃，流（liú）化床的進風（fēng）量與排風量的（de）關係可以通過PLC對筒內負壓和自動調節進風閥和排風閥加以設定。根（gēn）據FDA的要求，空調處理單元的三級過濾器（qì）非（fēi）常關（guān）鍵，國產設備之所以存在較大的風險（xiǎn）主（zhǔ）要原因就在於過濾器問題，過濾器的選型（xíng）很重要，必須明確說明過濾器的規格型號（hào），G4、F8、H13必須符合國際通用標準，不能圖價（jià）格便宜隨便采用無紡（fǎng）棉製作，否則會（huì）存在較大的質量風險，當然標準的過（guò）濾器會增加空氣流動的阻力，但是我們的前提是首先要滿足（zú）質量要求。

    流化床運行時，內部的顆粒運動的（de）軌跡（jì）與空氣熱交換也有（yǒu）著密切（qiē）的聯係，目前通（tōng）常是底部的（de）空氣吹（chuī）上來（lái），使顆粒呈對流狀，顆粒在空中（zhōng）停留的時（shí）間就是顆粒內水分（fèn）蒸發的時間，GEA製造（zào）的流化（huà）床幹燥（zào）設備底部采用魚鱗狀出風口，使得顆粒在筒內呈（chéng）螺旋狀升高，有效（xiào）地增加了流線的長度和與空氣熱交換的時間，充分利用了能源。

2. 流化床幹燥設備（bèi）的發展趨勢

    流化床幹燥設備從具體結構組（zǔ）成來看，可（kě）以分為筒體部分、AHU部分（fèn）、電氣控製部分。目前，國內大多數製（zhì）造商基本上（shàng）都可以進行全部的生產組裝，從技術角度（dù）上來講是廣而不精，不鏽鋼加（jiā）工也能生（shēng）產，空氣處（chù）理單元也（yě）能組裝，電（diàn）氣控製兩個電工就能解決問題，工作效率高，裝配速度快，成本低（dī），大多仿製（zhì）別人的（de）設備，形似而神不似，這是目前國內許多製造商的現（xiàn）狀，缺少新（xīn）產品研發投入。

    許多國外先進的（de）設備供應商的做法值得（dé）我們學習，他們將設備分成幾個部分，進行分工合作，流化床幹燥設備不鏽鋼製作就單純加工筒體兼組裝，AHU由專業的空調廠商供應，電氣自控由專業的人員來做，相互之間做好技術協調工作（zuò），做到專而精，設備的技（jì）術檔（dàng）次就會提高，這需要我們有良好的協（xié）作精神和（hé）認真的工作態度，在提高產品質（zhì）量的同時，設備附加值也會有明顯的提高。

    作為製（zhì）藥企業用戶（hù），我們會根據GMP要求對流化床每個具體的部（bù）件提出詳盡的（de）要求，確保將產品質量風險降到^低，GMP追求工藝生產（chǎn）過程的重複（fù）性和可追溯性，這就更加要求我們對（duì）生產設備（bèi）的每一步調節、參數設定的具體化與明確化，要求流化床幹燥設備各部分（fèn）的製造規範化，嚴格執行設計方（fāng）案、DQ、DS。供（gòng）應商製造一套先進的流化床幹燥設備，與客戶進行長期的技術探討非常重要，客（kè）戶提出的需（xū）求（qiú）越高（gāo），生產出的設備就越先（xiān）進（jìn）。目前，國（guó）內（nèi）許多的製藥企業已經逐步向（xiàng）FDA要（yào）求靠攏，購置設備時（shí）要求設備供應商提供一係列的文件（jiàn）資料，而這恰恰是國（guó）內供應商的軟肋。以（yǐ）流化床幹燥設備為例，需要提供：

（1）機械設計部分：工藝流程設計，安裝設計，記號清單（dān），組（zǔ）成清（qīng）單，備品備件清單。

（2）電氣設計：軟件，配電圖表，SDS，功能圖表（biǎo），功能說明，配電（diàn）櫃清單（dān）。

（3）設備文件：操作手（shǒu）冊，維護（hù）和檢查列（liè）表，檢查記錄表，觸摸屏操作說明（míng），客戶培訓。

（4）技術資料文件與備件資料。

（5）質量控製（zhì）文件：校準證書，留（liú）樣，鈍化清洗，焊接氣體證書。

（6）製造：焊工（gōng）的培訓（xùn）、指導和指令，拍片、鈍化清洗的（de）培訓。

（7）質量管理：焊接（jiē）質量記錄、留樣，焊（hàn）縫（féng）編號圖，焊接軌道輸出，CD光盤。

（8）驗（yàn）證文件：質量和（hé）項目計劃（huá），FAT方案，單元測（cè）試檢查，SAT文件。

    針對以上的軟件要求，各個製造商的理解可能不一致，但（dàn）站在用戶的角度來說，能夠提供這些全麵的資（zī）料，正是（shì）製（zhì）藥企業GMP所需（xū）要的。

3. 流化床幹燥（zào）設備工藝的重（chóng）複性和可追溯性（xìng）

    在（zài）實際生產中，操作人員對每次生產（chǎn）的設備工藝參（cān）數都要重新進行設定和修改，不能保證同樣的（de）產品采用同樣的設備工藝參數進行生產（chǎn），也就談不上追溯性。根（gēn）據GMP要求，設備要求能夠儲存一（yī）定量的生產工藝參（cān）數，確保生產的（de）重複性和可追（zhuī）溯性。各個用戶根據品種的多少來設定，流化床幹燥（zào）設備（bèi）一般要求能夠存儲50種生產工藝，而目（mù）前國產（chǎn）設備大多不能做到這一點。舉（jǔ）個簡單（dān）的例子，噴霧係（xì）統更換一個同樣規格（gé）的噴頭，在同樣的壓力下，用同樣（yàng）的黏合劑，噴出的效果是不一樣的，製粒的時間、幹（gàn）燥的時間（jiān）都要重新設定，這（zhè）是因為（wéi）噴（pēn）頭在精（jīng）加工時，不同的人與機床（chuáng）所生產出的（de）噴（pēn）頭是不一樣，這就要求我們嚴格執行噴頭的質量標準（zhǔn）（包括精度），作為（wéi）保證工藝重現性（xìng）的必要條件之一，其加工精度應（yīng）控製在偏差值為幾微米的範圍內。這（zhè）就要求我們具有設（shè）備製（zhì）造的嚴謹、嚴格性（xìng），按照加工圖紙進行嚴格的部件檢查驗收，並有足（zú）夠充分的數據和文件資料支持。

    流化床幹燥（zào）設備生產（chǎn）工藝的重複性和可追溯性對PLC控製係統、機（jī）械（xiè）執行機構提出了一（yī）定的需（xū）求。舉（jǔ）例如下：

（1）設計安裝在帶鎖的不鏽鋼箱子裏麵。

（2）用西門子品牌PLC（S7—300）來控製製粒、幹燥過程。

（3）具有自動和手動進行製粒、幹燥、出料等功能。

（4）能夠控製和操作以下內容：

     進風（fēng）、排風量，控製筒內壓力； 
     控製進風溫（wēn）度、濕（shī）度； 
     控製進水、蒸汽（qì）閥門； 
     控製出料； 
     製粒時控製蠕動（dòng）泵（bèng）的運（yùn）行； 
     控製進料量； 
     控製在（zài）線（xiàn）清洗。 
（5）在進風、流化腔、排風配置（zhì）溫度探頭，並在PLC顯示。

（6）具有足夠的內存，能夠儲存50種生產工（gōng）藝（yì）。

（7）提供警報係統（tǒng）。

（8）具備以下（xià）幾個聯動控（kòng）製：

     過（guò）濾袋破損停機（jī）聯動； 
     製粒漿液低溫蠕動泵停機聯動； 
     幹燥時進料閥與風機聯動； 
     快（kuài）關閥與風（fēng）機聯動（dòng）； 
     壓縮空氣低（dī）壓報（bào）警聯動（dòng）； 
     在（zài）線清洗時低水（shuǐ）壓報警聯（lián）動； 
     AHU表冷器、加熱器出風溫（wēn）度、濕度報警。 
（9）PLC可（kě）以不斷更新。

（10）PLC具有現場打印參數、數據（jù）保存（cún）、可（kě）進行數（shù）據、與數據PC連接（jiē）功能。

（11）PLC預留20%的內存，便於程序升（shēng）級（jí）。

    這隻（zhī）是列舉的部分要（yào）求，不同的用戶具有不同的配置需求，但是要實現工藝參數的重複性，對PLC的基本要求是一致的。

4. 流化床幹燥設備的在線清（qīng）洗（xǐ）（WIP）

    在（zài）流化床幹燥（zào）設備的實際（jì）使用中，很（hěn）多人會將流化床（chuáng）幹燥設備的CIP與WIP的概念混淆。WIP是將流化（huà）床幹（gàn）燥設備可拆卸部分拆卸後對不（bú）可拆卸部分的自動清洗，而CIP是所有部件不用拆卸，完全意義上的全自動在位清洗，這（zhè）兩者的參數均需（xū）進行清潔（jié）驗（yàn）證。下麵（miàn）我們就CIP和WIP的配置進行分析（xī）。

    流化床幹燥設備的CIP需要單獨配（pèi）置一套工藝熱水係統，專門為（wéi）高速旋（xuán）轉濕法（fǎ）製粒機和（hé）流化床幹燥設（shè）備服務，熱水係統（tǒng）的控製並入流化床的PLC係統，所有參數、設備均要求（qiú）在PLC進行（háng）操控，控製的參數或（huò）動作有進（jìn）水電磁閥、液（yè）位控製、蒸汽進汽電磁閥、加熱溫度、循環泵、水壓力等（děng）項目，在清潔驗證時將工藝參數進行儲存，在實際生產時（shí）可以直（zhí）接重（chóng）複使用即可。CIP在流化床幹燥（zào）設備（bèi）中可以根據實際需要，在進風口底（dǐ）座（zuò）暗敷、筒體中間（jiān）、過濾器上部、排風（fēng）管道口設旋轉噴淋頭，在流化床接管麵（miàn）板上（shàng）有初洗用水（shuǐ）、熱水、純化水（shuǐ）幾個接口（kǒu），可以根據設定的程序進行在線清（qīng）洗，具有水（shuǐ）壓力不（bú）足報警功能。在實際使用（yòng）中，流化床幹燥設備不能做到完全意義上的CIP，因為CIP存在一定的風險，如過濾袋不能有（yǒu）效清潔、過濾（lǜ）袋的幹燥、進風口篩網不易清潔（jié）等，這些內（nèi）容均要求進行嚴格、全（quán）麵的清潔驗（yàn）證。

    實（shí）際上許（xǔ）多用戶采用的是WIP清洗。通常作為（wéi）口服固體製劑車間，包（bāo）衣機（jī）、製粒線、清洗站等共用一套工藝熱水係統，這是一套獨立的水循環係統，其將熱水接到麵板上，通（tōng）過流化床幹燥設備的PLC控製熱（rè）水電（diàn）磁閥（fá）或氣動閥，設定清洗時間，WIP的（de）前提是將（jiāng）過濾袋和其他可拆部件拆下來，根據（jù）需要（yào）使用初洗用水、純化水（shuǐ）、洗滌劑等。