濕法製粒技術在顆粒（lì）劑的應（yīng）用改進

1.濕法製粒機理
  首先是粘合劑中（zhōng）的（de）液體將（jiāng）藥物粉末表（biǎo）麵潤濕（shī）,使粉粒間產生粘著力,然後在液體架橋與外加機械（xiè）力的作用（yòng）下製成一定形狀和大小的顆粒,經幹燥後^終以固（gù）體橋的形式固（gù）結。濕法製粒主要包括製軟材、製濕顆粒、濕顆粒幹燥及整粒等過程。
2.影響濕（shī）法製粒的因素
  與（yǔ）原輔（fǔ）粒性質、粘合劑的選擇、製粒攪切時間、篩網、幹燥設備等因素有關。
  2.1原輔料性質
  2.1.1粉末細、質地疏鬆,幹燥及（jí）粘性較（jiào）差,在水中溶解度小;選用粘性較強的粘合劑,且粘合劑的用量要多些（xiē）。
  2.1.2在水中溶（róng）解度（dù）大,原（yuán）輔料本身粘性較強;選用潤濕劑或粘性較小（xiǎo）的粘合劑,且（qiě）粘合（hé）劑的用量相對要少些。
  2.1.3對濕敏感,易（yì）水解;不（bú）能選用（yòng）水作為粘合劑的溶（róng）劑,選用無水乙醇（chún）或其（qí）它有機溶媒作（zuò）粘合劑的溶劑（jì）。
  2.1.4對熱敏感,易（yì）分解;盡量不選（xuǎn）用（yòng）水作為粘合劑的溶劑,選用（yòng）定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑,以減少顆粒幹燥的時間和降低幹燥溫度。
  2.1.5對濕、熱穩定;選用成本較低的（de）水作為粘合劑的（de）溶劑。
  2.2潤（rùn）濕劑和粘合劑
  2.2.1潤濕劑(moisteningagents):使物（wù）料潤濕以（yǐ）產生足夠強（qiáng）度的粘性以利於製成顆粒的液體。潤濕劑本（běn）身無粘性或（huò）粘性不強,但可潤濕物料並誘發物料本身的粘性,使之（zhī）能聚（jù）結成軟材並（bìng）製（zhì）成（chéng）顆粒。如:蒸餾水、乙醇。凡藥物本身（shēn）有粘性,但遇水能引起變質或潤濕後粘性過強以致製粒困（kùn）難,濕度不均、使幹燥困難或製成的顆粒幹後變硬,可選用適宜濃度（dù）的（de）乙醇作潤濕（shī）劑。乙醇（chún）濃度視藥物的性質和環境溫度而定,一般為（wéi）30%-70%或（huò）更濃。從一定程度上說,乙醇是一種分散劑,降低（dī）顆粒之間的粘性,使粘性過強（qiáng）的物料容易成粒。
  2.2.2粘合（hé）劑(adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆（kē）粒或壓（yā）縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（tóng）(PVP)、羥丙甲纖（xiān）維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、糖（táng）漿等。
  2.2.2.1聚維酮(PVP):白色或乳白色粉末,無毒,熔點較高,對熱穩定150℃變色),化學性質穩定,能溶（róng）於水和乙醇成為粘稠膠（jiāo）狀液體,為良好的粘合劑。PVP有不同規格型號,常用PVPK30作粘合劑,其常用濃度為3%-15%。如:PVPK30在阿奇（qí）黴素顆粒（lì）劑中用作製（zhì）粒的粘合劑,其濃度為5%。
  2.2.2.2糖漿蔗糖的水溶（róng）液,其粘性較強,適用於質地疏鬆、彈性較強的植物性藥物及質地疏鬆和易失結晶水的化學藥（yào）物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。當蔗糖濃度高達70%(g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,隻能在熱時使用,否則易析出結晶。
  2.2.2.3羧甲纖維素鈉（nà）(CMC-Na):常用濃度為1%-2%。在藥劑中應用^多的是取代度等於0.7的產品,在水中可溶,在有機溶媒中（zhōng）兒乎不溶,可溶於40%的乙醇（chún）液。
  2.2.3粘合劑的選擇
  2.2.3.1粘合劑的選擇與原（yuán）輔料本身的性質、粘合劑的溶媒、混合時間、粘（zhān）合劑濃度有關:如原料粉末細,質地疏鬆,在（zài）水中溶解度小,原（yuán）料本身（shēn）粘性差,粘合劑的用量要多些。反之,用量少些（xiē）。
  2.2.3.2當輔料在（zài）處方中的用量占80%以上時,在不影響主藥性質的前提下,應重點考慮輔料的（de）特性來選（xuǎn）用粘合劑。如用蔗糖作輔料,其用量達到（dào）80%以上時,就要考慮到“蔗糖遇水粘（zhān）性變得過強”的特（tè）性,選用（yòng）非水溶媒來溶解粘合劑(隻（zhī）溶於水不溶於有機溶媒（méi）的粘合劑就不（bú）適用),降低顆粒之間的（de）粘性,相對增強顆粒內（nèi）部的粘性（xìng）。如:阿奇（qí）黴素顆粒劑處方中蔗糖的（de）比例超過（guò）80%,用95%乙醇配製5%PVPK30作粘合劑製粒時的成粒性比（bǐ）用20%乙醇配製5%PVPK30作粘合劑製粒時的效果好,前者一次性成粒可達90%,後者一（yī）次性成粒隻有50%。這說明同一粘合劑,選用不同溶（róng）媒時其粘性和製粒（lì）效果也不一樣（yàng）。  
  2.3製粒攪切時間
  製軟材時攪切時間（jiān）應適度掌握,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊而不粘手,手指輕壓又能（néng）散裂得（dé）開。攪（jiǎo）切時間長,粘（zhān）性過強,製粒困難;攪切時間短,粘性不強,成粒性不好。
  2.4篩（shāi）網 
  常用（yòng）的有尼龍（lóng）絲、鍍鋅鐵絲、不鏽鋼、板塊四種篩網。以尼龍絲篩（shāi）網為^好,適用於“濕而不太粘但成粒好”的軟材製顆粒。其它篩網易有金屬屑(斷的（de）鐵絲（sī）)或斷的不鏽鋼絲帶入顆粒,影響產品質量。此外,采（cǎi）用搖擺式（shì）顆粒機製濕顆粒時,篩網（wǎng）安裝的鬆緊（jǐn）程度對（duì）顆粒質量有較大的影響:如果製粒時篩網安裝的比較鬆,滾筒往（wǎng）複轉（zhuǎn）動攪拌揉動時,可增加軟材的粘性、製得的（de）濕顆粒粗而緊。反之,製得的顆粒細而鬆。所以在生產中安裝篩網的鬆緊要（yào）適度（dù）。
  2.5幹燥及幹燥設備
  2.5.1幹燥是通過氣化,使濕物料中水份除去的過程。濕顆粒在幹燥過程中應注意:濕（shī）顆粒應盡快幹燥、嚴格（gé）控製顆粒的幹燥速度（dù）、幹燥過程中溫度應逐（zhú）漸升高等（děng）。
  2.5.2幹燥設備有廂式幹燥器、噴霧幹燥器、流化床幹燥器(也叫沸騰幹燥器)等。規模生產常用的為流化床幹燥器,其特點為構造簡單,操作方便,顆粒與熱氣流相對運動激烈,接觸麵積大,幹燥速度快,適宜於熱敏性物料。臥式流（liú）化床幹燥器適（shì）用（yòng）於顆粒劑顆粒的幹燥,效果好。
  3.濕法製粒（lì）技術在顆粒劑生產中的應用改進（jìn）實例
  結合（hé）阿莫（mò）西林幹糖（táng）漿改為顆（kē）粒劑生產時（shí）碰到的技（jì）術問題及改進方法舉例（lì）說明（míng）濕法製粒技術在顆粒中應用改進。
  3.1阿莫西林幹糖漿生（shēng）產工藝將原料、粉碎（suì）的輔料(主要是蔗糖（táng）)混合5分鍾（zhōng）,加入1%CMC-Na漿（jiāng）,製（zhì）粒180秒,用YK-160型搖擺式顆粒機過14目不鏽鋼篩網製粒,幹燥,取14目以下的顆粒。 
  3.2由（yóu）幹糖漿改成顆粒劑遇到（dào）的（de）問題
  3.2.1按照幹糖漿的（de）生產工藝生（shēng）產,一次性製粒（lì）的（de）粒度合格率（lǜ）不到（dào）30%,每次要將不合格的顆粒進行重新製粒（lì）,這樣生（shēng）產一批需經反複製粒（lì）多（duō）次才能達到以上標準,既浪費（fèi）工時、能源,增加生（shēng）產成本;又影響產品的穩定性（xìng）。
  3.2.2采用濕法製（zhì）粒混合製軟（ruǎn）材後直接用搖擺式顆粒劑製粒時,易堵塞篩網(不鏽鋼)。曾采用過製軟材（cái）後先經沸騰幹燥機幹燥2分（fèn）鍾後再用搖擺式顆粒劑製粒,結果出現結團,硬度大,易擠（jǐ）壓斷（duàn）篩網。每批生產要更換大量的不鏽鋼篩網（wǎng）。
  3.2.3製出顆粒較疏鬆,硬度（dù）不（bú）夠,經沸騰幹燥後出現的細粉較多。
  3.2.4由於軟材粘性（xìng）大,采用不鏽鋼篩網製粒易出現斷裂現象,導致顆粒中混有斷的不鏽（xiù）鋼絲,每次出（chū）現都要停下來進行挑選,既（jì）浪（làng）費工時,又存在挑選不（bú）幹淨帶來的嚴重後果。改用其（qí）它篩網勢在必行。
  3.3濕法製粒技術的改進在（zài）原處方不變的前提下（xià）進行工藝改進。
  3.3.1粘合劑的改進
  3.3.1.1.本處方中采用1%CMC-Na作粘合劑,由於其隻能溶（róng）於（yú）^高濃度為43%的乙醇溶液,采用提高（gāo）溶媒（méi）乙醇濃度（dù）的方法行不通。
  3.3.1.2先加1%CMC-Na,再（zài）加適量的乙醇製粒,效果不好。
  3.3.1.3曾采用先（xiān）加1%CMC-Na,再（zài）加糖漿製粒,效果也不好。
  3.3.1.4因（yīn）本處方中蔗（zhè）糖的用量較大,遇水濕潤後（hòu）粘性（xìng）過強,可采用“先加乙醇潤濕（shī）分（fèn）散、再加粘（zhān）合劑”的方法製粒。即采用“先（xiān）加乙（yǐ）醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^後加糖（táng）漿”進（jìn）行製（zhì）粒（lì）,效果^好。
  3.3.2改用尼龍篩（shāi）網因尼龍（lóng）篩網適用於“濕而不太粘（zhān）但成粒好”的軟材製顆粒（lì）,采用“先加乙醇（chún）潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^後加糖漿”進行製粒,非（fēi）常適用於尼龍篩網。解決了使用不鏽（xiù）鋼篩網帶來的顆粒中混有斷的不鏽鋼鐵絲（sī）的問題。對（duì）於改用尼龍篩網後粘性過大不易製粒的物料基本上可采用此法,即采用“先加乙醇潤濕分散、再（zài）加粘合劑”的方法製粒（lì）來解決。
  3.3.3控製製軟材時（shí）攪拌時間通過實（shí）驗摸索出了先後加入濕潤劑、粘（zhān）合劑（jì）後的攪拌時間。
  3.4阿莫西林顆粒劑生產（chǎn）工藝通過對（duì）濕法製粒（lì）技術的改進和生產驗（yàn）證,已總結出生產阿莫西林顆粒的（de）成熟工藝。 
  3.4.1改進後工藝將（jiāng）原料、粉碎的（de）輔（fǔ）料(主要是蔗（zhè）糖)混合5分鍾,停止攪拌,加入95%乙醇（chún）,攪切120秒,加入1%CMC-Na漿至處方量,攪（jiǎo）切至60秒,加（jiā）入糖漿,攪切至（zhì）120秒,用YK-160型搖擺式顆（kē）粒機過（guò）14目尼龍篩網製粒,幹燥,取12-60目篩的顆粒（lì）。
  3.4.2改進後的（de）顆粒劑生產（chǎn）工藝一次性製粒的粒（lì）度合格率達90%以上,較好地解決了成粒難的（de）問題,大大（dà）提高（gāo）了生產效率,且生產出的顆粒較均勻、硬度適宜,取得了較好的效果。
  3.4.3經加速試驗和留樣觀察,質量穩定,各項指標符合（hé）質量標準。